[123I]-MIBG 74 MBq/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

1.       A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

[¹²³I]-MIBG 74 MBq/ml oldatos injekció

2.       MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

74 MBq ¹²³I jobenguán és 0,5 mg jobenguán-szulfát 1 ml oldatos injekcióban az aktivitásra vonatkozóan megadott referencia-időpontban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

A készítmény radiokémiai tisztasága a lejárati napon és időpontban:

¹²³I-jobenguán                                      > 95 %

Meta-jodo(¹²³I)-benzilamin                   £ 0,5 %

Szabad jodid (¹²³I)                                £ 4 %

A készítmény radionuklid tisztasága a lejárati napon és időpontban:

¹²³I                                                         > 99,7 %

¹²¹Te                                                      £ 900 Bq/MBq

¹²⁵I                                                         £ 1500 Bq/MBq

A ¹²³I-ot dúsított xenon protonbesugárzásával állítják elő.

A hatóanyagban található radioaktív izotóp fizikai tulajdonságainak összefoglalása: ¹²³I.

·    Fizikai felezési idő 13,2 óra.

·    A kibocsátott sugárzás fő komponense:

          Energiaszint                  Mennyiség (%)

          159 keV-os g-sugár                     83,6

3.       GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

4.       Klinikai jellemzők

4.1     Terápiás javallatok

Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható.

• Embriológiailag a ganglionlécből származó daganatok diagnosztikus célú szcintigráfiás lokalizálása. Ilyenek a phaeochromocytomák, paragangliomák, chemodectomák és ganglioneuromák.
• Neuroblastomák kimutatása, stádiumbeosztása és a kezelés hatásának nyomon követése
• A jobenguán felvételének értékelése. A felsorolt kórképekben végzett diagnosztikus képalkotás érzékenysége eltérő. Phaeochromocytoma és neuroblastoma esetében ez a kimutatási módszer a betegek körülbelül 90%-ában, míg karcinoidok esetében 70%-ban, MCT esetében pedig csak 35%-ban érzékeny.

·         A mellékvesevelő (hyperplasia) és a szívizom (szimpatikus beidegzés) funkcionális vizsgálatai.

4.2     Adagolás és alkalmazás

A ¹²³I-jobenguánt az alábbi adagolási séma alapján kell alkalmazni:

6 hónaposnál fiatalabb gyermekek:                 4 MBq/ttkg (max. 40 MBq).

6 hónap és 2 év közötti gyermekek:                4 MBq/ttkg (min. 40 MBq).

2 évesnél idősebb gyermekek:                        a felnőtt adag bizonyos hányada választandó, a testsúly függvényében.

Az ajánlott dózisok:

tömeg	aktivitás	tömeg	aktivitás	tömeg	aktivitás
	mennyiség		mennyiség		mennyiség
3 kg	20 MBq	15 kg	76 MBq	35 kg	140 MBq
4 kg	28 MBq	20 kg	92 MBq	40 kg	152 MBq
6 kg	38 MBq	25 kg	110 MBq	45 kg	162 MBq
8 kg	46 MBq	30 kg	124 MBq	50 kg	176 MBq
10 kg	54 MBq

Felnőttek:         Az ajánlott dózis 80-200 MBq.

Idős betegek esetében nincs szükség különleges adagolási sémára.

A ¹²³I-jobenguánt lassú iv. injekció vagy infúzió formájában kell alkalmazni. Szükség esetén a beadási térfogat hígítással növelhető (lásd 6.1 pont).

4.3     Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4     Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ionizáló sugárzást minden betegnél csak akkor szabad alkalmazni, ha az indokolt a valószínű előny alapján. A beadandó aktivitás dózisát úgy kell meghatározni, hogy a beteget érő sugárdózis – szem előtt tartva a diagnosztikus vagy terápiás eredmény eléréséhez szükséges dózist – az ésszerűség határain belül a lehető legalacsonyabb legyen.

A készítmény csak abban az esetben alkalmazható 18 év alatti gyermekeknél, ha a vizsgálattól remélt klinikai információ értéke vélhetően meghaladja a sugárzásból eredő lehetséges károsodást.

A ¹²³I-jobenguán felvételét ismerten vagy várhatóan csökkentő gyógyszereket le kell állítani a kezelés megkezdése előtt (általában a biológiai felezési idő négyszeresének megfelelő idővel korábban). A pajzsmirigy gátlását 24-48 órával a ¹²³I-jobenguán alkalmazása előtt kell megkezdeni és legalább 3 napig kell folytatni. Kálium-perkloráttal történő gátláshoz naponta körülbelül 400 mg adása szükséges. Kálium-jodiddal, kálium-jodáttal vagy Lugol-oldattal történő gátlás naponta 100 mg jódnak megfelelő mennyiséggel végzendő.

Az adagot lassan, percek alatt kell intravénásan beadni.

Az anterior és posterior teljes test szcintigráfiás képek és/vagy a releváns spot felvételek és/vagy a SPECT képek a ¹²³I-jobenguán beadása után 24 órával készíthetők el. Ezeket a felvételeket azután 48 óra elteltével kell megismételni.

A jobenguán-szulfát felvétele a kromaffin granulómákba elméletileg gyors noradrenalin elválasztást okozhat, mely hypertensiv krízis kialakulásához vezethet. Ezért a készítmény beadása során a beteget folyamatosan monitorozni kell. A ¹²³I-jobenguánt lassan kell beadni (a beteg adagját legalább egy percen át kell beadni).

4.5     Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi gyógyszerek ismerten vagy várhatóan megnyújtják vagy csökkentik a jobenguán felvételét a ganglionléc eredetű daganatokba:

·                beszámoltak róla, hogy a nifedipin (Ca-csatorna blokkoló) megnyújtja a jobenguán retencióját

·                csökkent felvételt figyeltek meg az alábbi hatóanyagokat magukban foglaló terápiás sémák alkalmazásakor: rezerpin, labetalol, kalcium-csatorna blokkolók (diltiazem, nifedipin, verapamil), triciklikus antidepresszánsok (amitriptilin, imipramin és származékaik), szimpatomimetikus szerek (megtalálhatók orrdugulást csökkentő készítményekben, például fenilefrin, efedrin vagy fenilpropanolamin), kokain, fenotiazin. Ezeket a gyógyszereket le kell állítani a ¹²³I-jobenguán adásának megkezdése előtt (általában a biológiai felezési idő négyszeresével korábban, a teljes kiürülés elérésének érdekében).

4.6     Terhesség és szoptatás

Ha fogamzóképes korú nőnek kell radioaktív gyógyszerkészítményt beadni, mindig gondolni kell a terhesség lehetőségére. Minden nő, akinek kimaradt egy menszesze, terhesnek tekintendő mindaddig, amíg az ellenkezője be nem bizonyosodik. Bizonytalanság esetén fontos, hogy a beteget érő sugárzás a kívánt klinikai információk megszerzését még éppen biztosító, minimális dózisú legyen. Minden esetben mérlegelni kell ionizáló sugárterheléssel nem járó, egyéb technikák alkalmazását.

Terhes nőkön radionuklidokkal végzett eljárás során a magzatot is sugárterhelés éri. Ezért terhesség alatt csak feltétlenül szükséges vizsgálatok végezhetők, amennyiben a várható előny meghaladja a magzat és az anya kockázatát.

Szoptató anyák esetében radioaktív gyógyszerkészítmény alkalmazása előtt meg kell fontolni, hogy ésszerű-e várni a vizsgálattal a csecsemő elválasztásáig, és hogy a választott radioaktív gyógyszerkészítmény a legmegfelelőbb-e, tekintetbe véve, hogy az aktivitás megjelenik az anyatejben. Amennyiben szükség van a készítmény alkalmazására, akkor a szoptatást 3 napra meg kell szakítani, és a lefejt tejet ki kell önteni. A szoptatást akkor lehet folytatni, ha az aktivitás szintje a tejben nem eredményez 1 mSv-nél nagyobb sugárdózist a gyermek számára.

4.7     A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A MIBG (I123) oldatos injekció diagnosztikus dózisainak alkalmazása nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8          Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatásokra vonatkozó információk spontán bejelentésekből származnak. Anafilaktoid reakciókat jelentettek 131I-jobenguán alkalmazását követően. Ha a készítményt túl gyorsan adják be a megnövekedett noradrenalin szekréció hatásai már a beadáskor, vagy közvetlenül utána felléphetnek. Ezek a tünetek egy órán belül megszünnek.

A mellékhatások szervrendszerek szerinti besorolása: 

Szervrendszer/Gyakoriság	Jelenség
Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakoriság nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)*	Anaphylactoid reakciók. (pld.: urticaria, nausea, hidegrázás, kiütések)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakoriság nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)*	Szívdobogás-érzés
Érbetegségek és tünetek Gyakoriság nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)*	Átmeneti vérnyomásemelkedés
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakoriság nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)*	Nehézlégzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakoriság nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)*	Hasi fájdalom.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakoriság nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)*	Melegség-érzés

*Spontán bejelentésekből származó mellékhatások

Az ionizáló sugárzás alkalmazását minden beteg esetén a valószínűsíthető előny alapján kell indokolni. Az adagolt aktivitást úgy kell megválasztani, hogy az elvárt diagnosztikai vagy terápiás eredmény függvényében a sugárdózis a lehető legalacsonyabb legyen.

Az ionizáló sugárzás alkalmazása összefüggésben van a rák keletkezésével és örökletes károsodások kialakulásának lehetőségével. A diagnosztikai célú, a nukleáris medicina körébe tartozó vizsgálatoknál a jelenlegi bizonyítékok azt mutatják, hogy az alkalmazott alacsony sugárdózis miatt ezek a nem kívánt mellékhatások alacsony gyakorisággal fordulnak elő.

A legtöbb, a nukleáris medicina körébe tartozó eljárásnál a sugárdózis (EDE) kisebb, mint 20 mSv.

Bizonyos klinikai körülmények nagyobb dózisok alkalmazását indokolhatják.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9     Túladagolás

A jobenguán túladagolásának hatása az adrenalin-felszabadulás következménye. Ez a hatás rövid időtartamú, és a vérnyomás csökkentését célzó tüneti kezelést igényel. Gyors hatású alfa-adrenerg blokkoló szer (fentolamin), majd ezt követően béta-blokkoló (propanolol) injekció formájában történő gyors beadása szükséges. Mivel a készítmény a vesén keresztül választódik ki, a lehetséges legnagyobb mértékű vizeletkiválasztás fenntartása alapvető fontosságú a sugárzás hatásának csökkentésében.

A radioizotóp természete és a szervezetbe kerülő meta-jodo-benzilguanidin mennyisége miatt a túladagolás valószínűsége csekély.

5.       FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

A ¹²³I-jobenguán radiojódozott aralkil-guanidin. Szerkezetében guanetidinből származó guanidin-csoportot tartalmaz, amely ahhoz a benzil-csoporthoz kapcsolódik, amelyen a jódszubsztitúció történik. A guanetidinhez hasonlóan az aralkil-guanidinek is az adrenerg neuronokat blokkoló szerek. Az adrenerg neuronok és a mellékvesevelő kromaffin sejtjei közötti funkcionális hasonlóság következtében a jobenguán elsősorban a mellékvese velőállományát jelöli meg. Emellett a szívizomban is megjelenik.

5.1     Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb diagnosztikai radioaktív gyógyszerkészítmény daganatok kimutatásához.

ATC kód: V09I X01

A különböző aralkil-guanidinek közül a jobenguán-szulfátot részesítik előnyben, mert ezt veszi fel a máj a legkisebb mértékben, és ez rendelkezik a legjobb in vivo stabilitással, ami a felszabaduló jodid pajzsmirigy által történő lehető legkisebb mértékű felvételét eredményezi.

A gyógyszer alacsony koncentrációja esetén (mint amilyenek a diagnosztikus dózisok is) a jobenguán transzportja a ganglionlécből származó sejtek sejthártyáján keresztül aktív folyamat. A felvételi folyamat gátolható inhibitorok felvételével, mint amilyen a kokain vagy a dezmetil-imipramin.

A felvétel után egy aktív folyamat az intracelluláris jobenguánnak legalább egy részét a sejten belül található tároló granulómákba szállítja.

5.2     Farmakokinetikai tulajdonságok

A jobenguánt jelentős részben, változatlan formában választja ki a vese. A beadott dózis 70-90%-a változatlan formában kimutatható a vizeletben 4 napon belül. Az alábbi metabolikus lebomlási termékek találhatók meg a vizeletben: radiojodid, radiojódozott meta-jodo-hippursav, radiojódozott hidroxi-jodo-benzilguanidin és radiojódozott meta-jodo-benzoesav. Ezek az anyagok a beadott dózis körülbelül 5-15%-át teszik ki.

A jobenguán eloszlására jellemző a kezdeti, gyors felvétel a májba (a beadott dózis 33%-a), illetve sokkal kisebb mértékben a tüdőkbe (3%), szívizomba (0,8%), lépbe (0,6%) és a nyálmirigyekbe (0,4%). Az egészséges mellékvesékbe (mellékvesevelő) felvétel lehetővé teszi a ¹²³I-jobenguánnal történő képalkotást. A hyperplasiás mellékvesék fokozott felvételt mutatnak.

5.3     A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákban 20 mg/kg a halálos dózis. Alacsonyabb dózisok (14 mg/kg) toxikus hatás okozta átmeneti klinikai jeleket okoznak. Patkányokban 20-40 mg/kg dózis ismételt intravénás adása súlyos klinikai toxicitás jeleihez vezet. 5-20 mg/kg dózis ismételt intravénás adása is kivált bizonyos hatásokat, mint a légzési distress, azonban a hosszú távú hatások csak kismértékű máj- és szívmegnagyobbodásban nyilvánulnak meg. Kutyákban 2,5-10 mg/kg dózis ismételt adása klinikai hatásokat eredményez, például vérnyomás-emelkedést, valamint szívritmus- és ingerületvezetési zavarokat, de ezek közül mindegyik átmeneti természetű volt.

A felhasznált vizsgálati rendszerekben mutagén hatás nem volt kimutatható. A jobenguán karcinogén hatásaival kapcsolatban nem közöltek vizsgálati eredményeket.

6.       GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1     Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz

Citromsav monohidrát

Nátrium-citrát dihidrát

Gentizinsav

Réz-szulfát

Ón(II)-szulfát.

A készítmény pH-ja 4,0-5,0.

6.2     Inkompatibilitások

A MIBG (I123) nem kompatibilis nátrium-klorid oldatokkal. In vitro, klorid ionok jelenléte radiojodid felszabadulásához vezethet. A MIBG (I123) injekcióhoz történő feloldását lehetőleg vízzel kell végezni.

6.3     Felhasználhatósági időtartam

Az aktivitásra vonatkozó referenciadátumot és -időpontot követő 20 óra.

Az aktivitás referenciadátuma és -időpontja, valamint a lejárati dátum és időpont a védőcsomagolás címkéjén és az egyes szállítmányokhoz mellékelt szállítási papírokon van feltüntetve.

6.4     Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó, az eredeti csomagolásban.

Felbontás után hűtve (2 °C-8 °C) tárolandó.

Ha többadagos alkalmazás a cél, minden egyes aliquot résznyi adagot aszeptikus körülmények között szívjunk ki, egyazon munkanapon belül.

A tárolást a radioaktív anyagokra vonatkozóan az adott országban érvényes jogszabályoknak megfelelően kell végezni.

6.5          Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml (74 MBq a referencia dátumkor) vagy 2 ml (148 MBq a referenciadátumkor) vagy 3 ml (222 MBq a referenciadátumkor) vagy 4 ml (296 MBq a referenciadátumkor) vagy 5 ml (370 MBq a referenciadátumkor) oldatos injekciót tartalmazó 10 ml-es (Ph. Eur. szerinti 1-es típusú) brómbutil gumidugóval és alumíniumkupakkal lezárt átlátszó üvegampulla.

1 db üvegampullát tartalmazó csomagolás megfelelő vastagságú olomárnyékolásssal (KT 1-6) védve.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6     A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Radioaktív gyógyszereket kizárólag erre megfelelően kiképzett személyek alkalmazhatnak, a radionuklidok használatára és kezelésére vonatkozó megfelelő hatósági engedélyek birtokában.

Radioaktív gyógyszereket csak képzett és arra feljogosított személyzet adhat be a betegeknek a gyógyintézmények izotóp (nukleáris medicina) részlegein. Radioaktív gyógyszerek rendeléséhez, tárolásához, alkalmazásához, ill. a radioaktív hulladék kezeléséhez e részlegeknek megfelelő hatósági engedéllyel (ÁNTSZ engedéllyel) kell rendelkezniük. A radioaktív gyógyszerek gyártásának, kiszerelésének oly módon kell történnie, hogy mind a sugárvédelemre, mind a gyógyszerminőségre vonatkozó követelményeknek teljesülniük kell.

A radioaktív gyógyszerek alkalmazása kockázatot jelent mások számára a sugárzás következtében a vizsgált személlyel, vagy a vizelettel, hányadékkal, stb. való közvetlen érintkezés miatt. Ezért be kell tartani a nemzeti előírásoknak megfelelő, sugárvédelemre vonatkozó elővigyázatossági szabályokat.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Ennek során be kell tartani a radioaktív anyagok és hulladékok kezelésére vonatkozó hatósági előírásokat.

Megjegyzés: XX (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7.       A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mallinckrodt Medical B.V.

Westerduinweg 3

1755 LE Petten

Hollandia

8.       A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-9317/01

OGYI-T-9317/02

OGYI-T-9317/03

OGYI-T-9317/04

OGYI-T-9317/05

9.       A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

1996. március 20./2009. december 30.

10.     A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2014. november10.

11.     VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS

A hivatkozott adatok az alábbi közleményből származnak: ICRP 53 (Vol.18-No 1-4, 1987)

„Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals” (A betegeket radioaktív gyógyszerkészítményekből érő sugárdózis).

A felsorolás kizárólag azokat a szerveket tartalmazza, melyeket az effektív (teljes test) dózisekvivalens számításához használnak, a hét standard szervet, valamint további öt szervet, melyek elnyelt dózisa a legmagasabb (*-gal jelölve).

Elnyelt dózis beadott aktivitás egységenként (mGy/MBq)

Szerv	Felnőtt	15 év	10 év	5 év	1 év
Csontfelszínek	0,0076	0,0093	0,015	0,023	0,045
Emlő	0,0062	0,0062	0,0098	0,016	0,03
Tüdők	0,016	0,023	0,032	0,048	0,091
Gonádok
Petefészkek	0,008	0,01	0,016	0,026	0,047
Herék	0,0054	0,0073	0,012	0,02	0,038
Vörös csontvelő	0,0092	0,012	0,017	0,025	0,045
Pajzsmirigy	0,0042	0,0062	0,01	0,017	0,031
Mellékvesék	0,011	0,015	0,022	0,031	0,051
*Vesék	0,014	0,017	0,025	0,036	0,06
*Húgyhólyagfal	0,07	0,087	0,13	0,19	0,35
*Máj	0,071	0,089	0,13	0,19	0,34
*Nyálmirigyek	0,017	0,022	0,031	0,045	0,072
*Lép	0,02	0,028	0,043	0,066	0,12
Effektív dózis ekvivalens
(mSv/MBq)	0,018	0,023	0,034	0,05	0,09

200 MBq beadott aktivitásmennyiségből származó effektív dózisekvivalens (EDE) felnőttekben 3,6 mSv.

A fenti adatok normális farmakokinetikai viselkedés mellett érvényesek. Károsodott vesefunkció mellett vagy korábbi kezelés esetén az effektív dózisekvivalens és a szerveket érő sugárdózis emelkedhet.

12.     RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK

A készítmény injekcióhoz való vízzel vagy 5%-os glükóz vizes oldatával hígítható, ha a beadás megkönnyítéséhez a térfogat növelése kívánatos. A hígítást tilos nátrium-klorid tartalmú oldatokkal végezni. In vitro, klorid ionok jelenléte radiojodid felszabadulásához vezethet.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.